《让爱做主》讲述了一个错综复杂的感情纠葛的故事某卫生局副处长耿林【王志文饰】和医生刘云【江珊饰】是一对结婚数载的夫妻，刚刚走出大学校门的娄嘉仪【徐静蕾饰】和肖天海【王学兵饰】则是一对即将分手的恋人。当耿林和娄嘉仪相识之后，他们的情感世界在平静的生活背后发生了剧烈的变化。即将步入中年的耿林和刘云，在事业的成功与物欲的诱惑面前，既羡慕又迷茫；在年轻一代执着而疯狂的爱恋面前，既羡慕又恐慌。他们试图在对方身上寻找真爱，结果却是由爱而恨，家庭也走向危机。然而，当耿林与刘云无意中被卷入一桩命案之后，二人重新发现了对方的美好与善良，他们义无反顾地投入到解救对方的行动中。而年轻的娄嘉仪与肖天海在经历了近乎疯狂的感情波折之后，也找到了各自的归宿。